PD-L1 ADC为何没有入内卷局？
作为ADC的靶点，HER2、Trop2、Claudin18.2等一众靶点已经卷出天际，国内动辄就数十家入局，紧跟其后的叶酸受体α(FRα)、Nectin-4、ROR1、TF、MUC1、B7H3等靶点的ADC也因为临床上初显成药价值形成了良好的竞争格局。
但同样作为肿瘤表面表达的经典靶点PD-L1的ADC貌似追随者还不算多，这是为什么呢? 本篇我们来揭一揭PD-L1作为ADC的神秘面纱。
PD-L1作用机理
阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点，而PD-L1抑制剂的作用机理（MOA）太过复杂，可以分成两部分来理解：
1.1 对于表达在肿瘤表面的PD-L1：
首先，作为PD-1的配体，PD-L1抑制剂与肿瘤表面的PD-L1结合，阻断PD-1/PD-L1的结合，解除T细胞的活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，恢复T细胞的杀伤功能。
其次，PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与APC细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞。
针对这一点，靶点通路清楚且单抗本身有功能，对于做成ADC来说，其实是一个很好的信号，参考HER2。
1.2 对于表达在其它细胞表面的PD-L1：
PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在APC（抗原提呈细胞）如DC细胞、巨噬细胞等，以及血管内皮细胞的表面。
DC细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1以cis的方式结合后，而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制，可以强化抗肿瘤免疫应答。
针对这一点，如果单抗本身就能解除抑制而起到相应的功能，那做成具有杀伤功能的ADC其实就是有些得不偿失了，也会引起安全性风险。
临床阶段的PD-L1 ADC
目前，全球范围内已有多款 PD-L1 单抗获批上市，前5款分别为：阿斯利康的度伐利尤单抗（Imfinzi）、罗氏的阿替利珠单抗（Tecentriq）、默克/辉瑞的 Avelumab（Bavencio），以及 2021 年年末获批的两款国产 PD-L1 单抗，康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗和基石药业研发的舒格利单抗。紧随其后的是李氏大药厂的首克注利单抗 、科伦药业的泰特利单抗以及恒瑞的阿得贝利单抗也均递交了上市申请。PD-L1单抗的疗效已经毋庸置疑，适应症涵盖了非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、宫颈癌等一众实体瘤领域。
而关于PD-L1的ADC目前处在临床中的仅能查询到Seagen的一款研发代码为SGN-PDL1V的产品。据Clinical.trial显示，其临床于2022.10月刚开始，目前暂时没有临床方面的数据。专利US2021/0101982A1在2021年04月公开，小鼠体内不同肿瘤细胞系的抑瘤结果均表明，PD-L1 ADC比PD-L1单抗活性更好，另外，除了Seagen经典的MMAE系列的payload，喜树碱payload的PD-L1 ADC也显示了优异的动物药效。
图注：SG‑559‑01 LALA ADC部分动物实验结果
但是关于安全性的临床前数据则显得比较粗糙，毒性部分仅评价了in vitro对APC细胞的毒性。大概思路就是IFNγ刺激，上调APC细胞的PD-L1，然后看ADC对APC细胞的杀伤。结果表明SG‑559‑01 LALA ADC对人APC展现出免疫毒性，在巨噬细胞和DC二者中所述免疫毒性与同种型对照相似或在一个数量级之内。或许免疫方面体内毒性部分本身也不是很好评价，关于毒性部分，专利里也没有更多的安全性评价。
为什么说这个安全性评价略显粗糙，这就要重点提到PD-L1在APC细胞上的表达了。
2020年一篇发表在《Sci Transl Med》上的文章分析了3例肿瘤临床病人的DC细胞PD-L1的表达，发现PD-L1在DC细胞上显著的高表达，而PD-1和B7.1则不表现出这种表达特征。
另外一个非常有力PD-L1和APC相关的证据则为：PD-L1的单抗Atezolizumab在肾细胞癌（RCC）和NSCLC中的药效和DC细胞PD-L1的表达显著相关，反而是和肿瘤PD-L1的表达不相关。
小结
PD-L1作为ADC药物靶点的MOA远复杂于其他的TAA的靶点，其临床药效尤其是安全性方面仍需更多验证。日本生物技术公司PeptiDream和BMS合作了一款PD-L1的PDC（BMS-986189），自2016年开展I期临床试验后，多年来没有任何进展；Bolt基于其Immune-stimulating antibody conjugates（IASC）技术用PD-L1抗体偶联的TLR7/8的ADC目前仍在其Preclinical的Pepline中；Seagen的ADC目前则走在前列，期待其后续临床进展。
参考文献
[1] Kim C. Ohaegbulam, et al. Human cancer immunotHERapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. Trends in Molecular Medicine, 2015.
[2] Mayoux, M., et al. "Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotHERapy." Science Translational Medicine 12.534(2020): eaav7431.
[3] US2021/0101982A1
[4] Maud Mayoux, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotHERapy，Sci. Transl. Med. 2020
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